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Jan 09, 2024

Behandlungen für Amyloidose-Erkrankungen wie AL und ATTR, die Körperorgane schädigen

CREDIT: WILLIAM LEWIS, EMERITUS, EMORY UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE, ATLANTA A

CREDIT: WILLIAM LEWIS, EMERITUS, EMORY UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE, ATLANTA

Eine mikroskopische Probe von Herzgewebe, die mit einem Farbstoff namens Kongorot behandelt wurde, zeigt Ablagerungen von Amyloidprotein im Apfelgrün. Die medizinische Erkenntnis wächst, dass Amyloid-Erkrankungen auch Gewebe außerhalb des Gehirns betreffen.

Amyloid-Plaque kann sich auch in anderen Körperorganen als dem Gehirn ansammeln. Die daraus resultierenden Krankheiten – AL-Amyloidose, ATTR-Amyloidose und mehr – verursachen großes Leid.

Von Amber Dance 04.05.2023

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Isabelle Lousada war Anfang 30, als sie 1995 bei ihrer Hochzeit in Philadelphia zusammenbrach. Als Londoner Architektin hatte sie ein Jahrzehnt lang unter mysteriösen Symptomen gelitten: kribbelnde Finger, geschwollene Knöchel, ein durch ihre vergrößerte Leber aufgeblähter Bauch. Die Ärzte, die sie zuerst konsultierte, vermuteten, dass sie an einem chronischen Müdigkeitssyndrom litt oder dass sie zu viel gefeiert und getrunken hatte.

Aber ihr neuer Schwager, ein Kardiologe, hatte das Gefühl, dass etwas anderes im Gange sein musste. Eine weitere Reihe von Arztbesuchen führte schließlich zur richtigen Diagnose: Missgebildete Proteine ​​hatten sich in Lousadas Blutkreislauf und Organen zusammengeballt. Diese riesigen Proteinkügelchen werden Amyloid genannt und die Diagnose lautete Amyloidose.

Amyloiderkrankungen, die das Gehirn betreffen, wie etwa die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, erhalten die größte Aufmerksamkeit von Medizinern und der Presse. Im Gegensatz dazu sind Amyloiderkrankungen, die andere Körperteile betreffen, weniger bekannte und selten diagnostizierte Erkrankungen, sagt Gareth Morgan, Biochemiker an der Chobanian & Avedisian School of Medicine der Boston University. Insbesondere in frühen Stadien kann es für Ärzte schwierig sein, sie zu erkennen und zu unterscheiden.

Auch die Behandlungsmöglichkeiten waren begrenzt – Lousada, jetzt CEO des gemeinnützigen Amyloidosis Research Consortium in Newton, Massachusetts, hatte das Glück, dank einer Stammzelltransplantation zu überleben, die für viele Amyloidose-Patienten zu anstrengend oder ungeeignet war.

In den letzten fünf Jahren wurden mehrere neue Medikamente auf den Markt gebracht – und diese, sagt Lousada, „waren wirklich bahnbrechend“. Doch obwohl diese Therapien die Bildung von neuem, schädlichem Amyloid blockieren können, können sie das bereits gebildete Amyloid nicht auflösen. Dafür verfügt der Körper über natürliche Prozesse, die jedoch oft zu langsam sind, um jahrelang angesammeltes Amyloid zu beseitigen, insbesondere bei älteren Menschen. Und so haben Patienten immer noch damit zu kämpfen, dass Amyloid ihre Organe verstopft, und Menschen sterben immer noch an Amyloidose, auch wenn sie länger überleben als früher.

Wissenschaftler arbeiten an neueren Behandlungen, darunter solchen, die dazu beitragen können, dass die eigenen Immunzellen eines Patienten eindringen und restliches Amyloid zerstören.

Amyloidstrukturen sind natürliche Körperproteine, die schrecklich schiefgelaufen sind. Wenn die Proteinbildung normal verläuft, krümmen und falten sich die Aminosäureketten genau so, wie präzises Origami, um ihre endgültige, funktionale Form zu schaffen. Aber manchmal nimmt ein Protein aufgrund von genetischen Fehlern oder Alterung eine alternative, ungeeignete Form an, die klebrige Teile freilegt. Fehlgefaltete Proteine ​​verklumpen zunächst zu kleinen Aggregaten, dann zu größeren Ketten, den sogenannten Fibrillen, und schließlich zu riesigen, rechteckigen Strukturen, die Amyloid genannt werden. Amyloid kann die Funktionsweise von Zellen beeinträchtigen, indem es einfach nur im Weg steht, es kann aber auch mit bestimmten anderen Molekülen interagieren und direkt toxische Wirkungen hervorrufen.

Es gibt ein paar Dutzend menschliche Proteine, die dazu neigen, Amyloid zu bilden, und Wissenschaftler fügen der Liste regelmäßig weitere hinzu, sagt Fabrizio Chiti, Biochemiker an der Universität Florenz, Italien, der für das Annual einen Artikel über fehlgefaltete Proteine ​​bei Krankheiten mitverfasst hat Rückblick auf Biochemie. Der Körper verfügt zwar über Möglichkeiten, diese fehlgefalteten Proteine ​​zu identifizieren und zu entsorgen, aber mit zunehmendem Alter schwächeln diese Abwehrkräfte, sodass Amyloid-Erkrankungen häufig ältere Menschen betreffen.

Wenn sich Proteine ​​​​fehlfalten, können sie dazu neigen, Aggregate, Fibrillen und schließlich große Amyloidklumpen zu bilden.

Eine der häufigsten nicht-hirnbedingten Amyloiderkrankungen ist die Transthyretin-Amyloidose, kurz ATTR; Es tritt auf, wenn ein Protein namens Transthyretin falsch gefaltet wird. Die normale Aufgabe von Transthyretin besteht darin, ein Schilddrüsenhormon und Vitamin A im Blut zu verschiedenen Teilen des Körpers zu transportieren. Bei der Bildung von Amyloid ist das Ergebnis unterschiedlich, je nachdem, wo die missgebildeten Proteine ​​landen. In den peripheren Nerven verursacht das Amyloid Symptome wie Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Extremitäten. Häufiger entsteht Amyloid im Herzen, wo es Symptome einer Kardiomyopathie wie Herzrhythmusstörungen und Kurzatmigkeit verursacht.

In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr bis zu 7.000 neue Fälle von ATTR-Kardiomyopathie diagnostiziert; Möglicherweise haben mehr Menschen etwas von diesem Amyloid im Herzen, ohne Symptome zu zeigen, sagt Morgan. Die ATTR-Kardiomyopathie könnte für viel mehr Fälle von Herzerkrankungen verantwortlich sein, als Ärzte derzeit annehmen.

Amyloid kann aus völlig normalem Transthyretin entstehen. Eine andere, vererbte Form der Krankheit tritt jedoch auf, wenn eine genetische Mutation die Wahrscheinlichkeit einer Fehlfaltung des Transthyretin-Proteins erhöht. Es ist diese Form, die die Ärzte nach Lousadas Hochzeit zunächst vermuteten. Erbliche ATTR kann bei Menschen portugiesischer Abstammung auftreten, und ein Arzt stellte fest, dass Lousadas Nachname portugiesisch ist.

Die Ärzte führten eine Leberbiopsie durch und verwendeten eine spezielle Färbung, um Amyloid zu identifizieren. Weitere Studien zeigten jedoch, dass ATTR nicht die Antwort war. Es stellte sich heraus, dass Lousadas Nieren, Leber, Milz und Herz voll von einer anderen Art von Amyloid waren, das aus einem Teil eines Antikörperproteins bestand.

Unser Körper produziert eine große Vielfalt an Antikörpern, die uns dabei helfen, uns gegen unzählige fremde Bedrohungen zu verteidigen. Aber manchmal fängt eine Immunzelle an, sich selbst wie verrückt zu kopieren und Unmengen nur einer Art von Antikörpern auszustoßen. Etwa 1 Prozent der über 50-Jährigen haben diese Erkrankung problemlos, sagt Morgan. Wenn diese Immunzellen jedoch weitere Defekte anhäufen, können sie das Knochenmark übernehmen und zu einer Art Blutkrebs namens Multiples Myelom werden. Oder wenn die überproduzierten Antikörper fehlgefaltete Segmente in einem Teil des Antikörpers enthalten, der als leichte Kette bezeichnet wird, ist das Ergebnis eine Leichtketten-Amyloidose oder AL.

AL-Amyloidose verursacht eine Vielzahl von Symptomen, darunter häufig Nieren- oder Herzschäden. In späteren Stadien kann die Zunge mit Amyloid anschwellen und die Blutgefäße um die Augen können beschädigt werden. „Es ist fast so, als hätte man ständig schwarze Augen“, sagt Morgan. Obwohl AL die häufigste Form der nicht-hirnbezogenen Amyloidose ist, wird sie in den Vereinigten Staaten nur bis zu 3.200 Mal pro Jahr diagnostiziert.

Lousadas AL-Diagnose wurde vor Jahrzehnten gestellt und sie hatte Glück: Irgendwann wirkte eine Therapie – aber nicht sofort. Die Ärzte versuchten es zunächst mit einer Chemotherapie, aber ihre Krankheit verschlimmerte sich weiter, und Ärzte in London entließen sie in ein Hospiz, da sie schätzten, dass sie noch einige Monate zu leben hatte.

Ihr Schwager kam erneut zu Hilfe und brachte sie mit einem Krankenhaus in Boston in Verbindung, das Stammzelltransplantationen – eine Behandlung des multiplen Myeloms – für Patienten mit AL durchführte. Die Idee bestand darin, das Knochenmark, aus dem Immunzellen entstehen, zu zerstören und es dann durch neues Knochenmark eines Spenders zu ersetzen. Dadurch sollten die Zellen eliminiert werden, die das problematische Leichtkettenprotein ausspuckten.

Lousada unterzog sich der Behandlung, die Monate im Krankenhaus erforderte, und es dauerte Jahre, bis sie sich vollständig erholte.

Isabelle Lousada, Amyloidose-Überlebende und Gründerin des Amyloidosis Research Consortium.

BILDNACHWEIS: AMYLOIDOSIS RESEARCH CONSORTIUM, ARCI.ORG

Wie bei AL waren auch die Behandlungsmöglichkeiten für ATTR in der Vergangenheit begrenzt und schwierig. Das meiste Transthyretin wird in der Leber hergestellt, daher kann eine Lebertransplantation einigen Menschen mit der vererbten Form helfen. Aber das bedeutet, dass Patienten lebenslang Immunsuppressiva einnehmen müssen, damit sie die neue Leber nicht abstoßen.

Es wurden dringend weitere Optionen benötigt, und schon vor Jahren, lange bevor Lousada erkrankte, arbeiteten Forscher an dem Problem.

Seit 1989 hatte der chemische Neurobiologe Jeffery Kelly das Ziel, Medikamente gegen ATTR zu entwickeln. Kelly, jetzt bei Scripps Research in La Jolla, Kalifornien, wusste, dass normales Transthyretin aus vier einzelnen, miteinander verbundenen Proteinen besteht und dass es sich in dieser Form nicht fehlfalten oder Amyloid bilden kann. Er kam zu dem Schluss, dass er verhindern könnte, dass das Protein eine neue, schädliche Form annimmt, wenn er ein kleines Molekül verwenden könnte, um die vier Transthyretin-Moleküle in der richtigen Form zusammenzuhalten.

In mehreren Studien und mehr als einem Jahrzehnt testete Kellys Team etwa tausend potenzielle Moleküle in Reagenzgläsern auf ihre Fähigkeit, Transthyretin zu stabilisieren. Wenn sich Amyloid bildet, werden Lösungen in violettem und nahezu ultraviolettem Licht trüb oder undurchsichtig, sodass die Wissenschaftler messen konnten, wann Medikamente die Bildung von Amyloid hemmten. Nach einer chemischen Optimierung dieser Medikamentenkandidaten entschieden sie sich für ein Molekül namens Tafamidis.

Kelly war Mitbegründerin des Unternehmens FoldRx, um das Medikament zu entwickeln. Pfizer übernahm FoldRx im Jahr 2010. In einer internationalen Studie untersuchten Forscher 128 Menschen, die aufgrund der einst in Lousada vermuteten Transthyretin-Mutation an Polyneuropathie litten. Das Medikament verlangsamte die Verschlechterung ihrer Symptome. Diese Studie, die sich auf Menschen mit Neuropathie konzentrierte und 2012 veröffentlicht wurde, führte zur Zulassung von Tafamidis in mehreren Ländern. Eine zweite Studie mit 441 Patienten, die an einer durch ATTR verursachten Herzerkrankung litten, zeigte, dass das Medikament kardiovaskulär bedingte Krankenhausaufenthalte und Todesfälle reduzierte und den Rückgang der Lebensqualität verlangsamte, was 2019 zur Zulassung der ATTR-Kardiomyopathie durch die US-amerikanische Food and Drug Administration führte.

Heute, sagt Kelly, nehmen weltweit etwa 30.000 Menschen Tafamidis ein. Aber er glaubt, dass noch viel mehr davon profitieren könnten, wenn es einfacher wäre, ATTR zu diagnostizieren.

Andere Forscher entwickeln Medikamente mit anderen Ansätzen. Während beispielsweise Tafamidis Transthyretin stabilisiert, haben andere Wissenschaftler beschlossen, das Protein selbst zu eliminieren. Das ist möglich, weil es andere Proteine ​​gibt, die die Transportaufgabe von Transthyretin übernehmen können, sagt der Arzt David Lebwohl, Chief Medical Officer von Intellia Therapeutics in Cambridge, Massachusetts. Das Unternehmen nutzt eine Form der Gentherapie, um das Transthyretin-Gen in der Leber von ATTR-Patienten zu deaktivieren.

In einer frühen Studie mit 15 Personen mit angeborener ATTR-Polyneuropathie war die Behandlung sicher und reduzierte die Menge an Transthyretin in ihrem Blut bei der höchsten Dosis um durchschnittlich 93 Prozent. Intellia hofft, bis Ende 2023 eine größere Studie zur Erforschung des Arzneimittels bei Patienten mit ATTR-Kardiomyopathie starten zu können. Im Erfolgsfall würde Intellias Behandlung drei weitere Anti-Transthyretin-Gen-Behandlungen ergänzen, die in den letzten fünf Jahren auf den Markt kamen: Inotersen, Patisiran und Vutrisiran. Diese Medikamente verwenden kleine Nukleinsäureschnipsel, die die Bildung von Transthyretin blockieren, ohne das Gen selbst zu deaktivieren, wie es bei der Strategie von Intellia der Fall ist.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat in den letzten fünf Jahren fünf neue Medikamente gegen Amyloid-Erkrankungen außerhalb des Gehirns zugelassen.

Auch bei der Behandlung der AL-Amyloidose geht es bergauf. Im Jahr 2021 genehmigte die FDA eine Behandlung mit Daratumumab, einem weiteren Medikament aus der Behandlung des multiplen Myeloms, speziell für AL. Wie das Molekül hinter der Krankheit ist diese Behandlung ein Antikörper, aber ein völlig anderer. Der Daratumumab-Antikörper haftet an den problematischen Immunzellen, die leichte Ketten produzieren. Es fungiert als Markierung, die andere Teile des Immunsystems dazu aufruft, die Problemzellen zu zerstören. Sobald sie weg sind, können sie den problematischen AL-Antikörper nicht mehr ausspucken.

Und Kelly hofft, inspiriert von seinem früheren Erfolg bei der Proteinstabilisierung, die Tafamidis-Strategie auf AL anwenden zu können. Er und Morgan, der früher in seinem Labor arbeitete, sind auf der Suche nach kleinen Molekülen, die die leichte Kette des Antikörpers in ihrer richtigen Form fixieren, damit sie nicht fehlfalten kann. Dies sei eine größere Herausforderung als bei Transthyretin, sagt Morgan, da jeder Mensch mit AL eine andere leichte Kette hinter seiner Krankheit habe. Sie brauchen ein Molekül, das sie alle stabilisiert.

Nach dem Screening von mehr als 650.000 kleinen Molekülen fanden Morgan und Kelly mehrere Kandidaten. Basierend auf biochemischen Tests und Studien der molekularen Strukturen gehen sie davon aus, dass diese potenziellen Medikamente in den Raum zwischen jedem Paar leichter Ketten gleiten und diese in ihrer richtigen Form halten. Das Team hat weitere chemische Untersuchungen durchgeführt, um Moleküle herzustellen, die dies noch besser können. Der nächste Schritt besteht darin, diese Medikamentenkandidaten an Blutproben von Patienten in Morgans Labor zu testen, um zu sehen, ob sie Proteine ​​der leichten Kette stabilisieren können, die von Menschen entnommen wurden, von denen bekannt ist, dass sie an AL leiden. Kelly war Mitbegründerin eines anderen Unternehmens, Protego, um dieses Medikament auf den Markt zu bringen. (Kelly sitzt außerdem im wissenschaftlichen Beirat des Amyloidosis Research Consortium.)

Obwohl diese neuen Medikamente die Bildung von Amyloid stoppen, ist es schwer zu sagen, wie sehr sie bei Amyloid helfen, das bereits bei Patienten vorhanden ist und anhaltende Symptome verursachen kann.

Noch immer haben Patienten mit Amyloid zu kämpfen, das ihre Organe verstopft, und noch immer sterben Menschen an Amyloidose, auch wenn sie länger überleben als früher.

Wissenschaftler vermuten, dass das Immunsystem – zumindest bei jüngeren Menschen – mit der Zeit diesen restlichen Proteinmüll erkennen und beseitigen kann. Einige Forscher arbeiten jedoch an Möglichkeiten, die direkte Eliminierung von Amyloid zu erleichtern, beispielsweise durch die Entwicklung von Antikörpern, die Immunzellen auf eine bestimmte Form von Amyloid oder sogar auf jede Form von Amyloid locken. Solche Pan-Amyloid-Antikörper würden theoretisch nicht nur Patienten mit ATTR oder AL zugute kommen, sondern auch solchen mit anderen Amyloid-Erkrankungen. Es gibt bereits ein neues Antikörpermedikament gegen Alzheimer, Lecanemab, das das mit dieser Krankheit assoziierte Amyloid identifiziert und dessen Menge offenbar reduziert.

Und Kelly, die im Annual Review of Biochemistry als Co-Autorin über Erkrankungen der Proteinerhaltung geschrieben hat, ist daran interessiert, einen natürlichen Prozess namens Autophagie wieder in Gang zu bringen. Dieser Prozess wird von Körperzellen genutzt, wenn sie etwas enthalten, das gefährlich, beschädigt oder einfach nicht mehr nützlich ist. Sie leiten den Müll in einen sauren Beutel namens Lysosom, wo er zerstört wird.

Immunzellen zum Beispiel nutzen Autophagie, um den von ihnen aufgenommenen Müll zu zerstören. Auf diese Weise können junge Menschen mit einem lebhaften Immunsystem wahrscheinlich restliches Amyloid loswerden. Kelly vermutet jedoch, dass einige dieser Autophagiemechanismen bei älteren Menschen inaktiv sind und Defekte in der Autophagie mit neurologischen Amyloiderkrankungen in Verbindung gebracht werden.

Kelly hofft, dass die Verbesserung der Autophagie bei älteren Menschen mit Amyloidose es ihren gealterten Immunzellen ermöglichen wird, den Müll richtig auszuscheiden. Vermutlich würde dies bei jeder Form von Amyloid funktionieren, im Gehirn oder im Körper.

Um Moleküle zu finden, die die Autophagie fördern würden, testete das Team zunächst 940.000 kleine Moleküle, um solche zu identifizieren, die die Zerstörung von Fetttröpfchen fördern würden, die natürliche Ziele der Autophagie sowie anderer Abbaumethoden in Zellen sind, die in Laborschalen wachsen. Anschließend testeten sie die Gewinner genauer auf die Autophagie-Aktivierung, indem sie die erfolgreiche Autophagie anhand des Verschwindens eines grün leuchtenden Proteinstücks während der Verdauung missten. Wie in einem Vorabdruck berichtet, reduzierte ein vielversprechender Kandidat die Menge an Amyloid in kultivierten Zellen, die eines von zwei bekannten Amyloiden bildeten: das Tau-Protein Amyloid, das mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, oder ein Amyloid-Protein, das mit dem sogenannten „Rinderwahnsinn“ in Verbindung gebracht wird. Krankheit. Bevor mit klinischen Studien begonnen wird, müssen die Forscher noch den Wirkmechanismus des Medikaments, das vorerst CCT020312 heißt, herausfinden.

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Das Amyloidose-Gebiet hat in den letzten mehr als drei Jahrzehnten große Fortschritte gemacht. „Es ist eine wirklich tolle Zeit, in diesem Bereich zu sein, denn es ist viel passiert“, sagt Morgan. Er stellt sich einen Tag vor, an dem Behandlungen mehrere Ansätze kombinieren: Stoppen Sie die Produktion des Problemproteins, wie es Daratumumab und Gentherapie tun; stabilisiert das noch produzierte Protein, wie es Tafamidis tut; und restliches Amyloid aufzuwischen, wie es die Ansätze des Immunsystems zum Ziel haben.

Mit der Zeit werden vielleicht mehr Menschen mit Amyloidose erstaunliche Ergebnisse erzielen wie Lousada, aber mit weitaus weniger belastenden Behandlungen als eine Transplantation. Siebenundzwanzig Jahre nach ihrer Diagnose ist sie vollständig genesen, obwohl sie immer noch regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen lässt, um zu überprüfen, ob sich die leichte Kette in ihrem Körper wieder aufbaut. Sie und ihr Mann ziehen drei Kinder groß und sind in die Vereinigten Staaten gezogen, wo sie sich als Aktivistin für die Amyloidoseforschung engagiert.

„Als ich aus dieser Erfahrung herauskam, hatte ich wirklich das Gefühl, dass ich etwas tun könnte, das mehr Bedeutung und Wirkung haben würde als Architektur“, sagt sie. „In jeder Hinsicht hat es den Verlauf meines Lebens verändert.“

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Amber Dance ist eine Autorin des Knowable Magazine mit Sitz in Los Angeles.

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